转刘旭科研心路之旅：记忆之痕

2015-11-18 21:25:18 | 来源：新浪微博 | 投稿：tiger轩轩 | 编辑：小柯

原标题：转刘旭科研心路之旅：记忆之痕

终于找到了这篇文章的原文，不像其它文章只报道科研的产出，这篇旭以科学家第一视角写的文章详细介绍了整个过程的来龙去脉，希望每一位年轻科学家仔细看看，应该会有所收获的:)
这是刘旭发表在《新知》杂志2013年5月创刊号的文章，记载了他在探索人脑记忆科研道路上的一波三折和酸甜苦辣。

记忆之痕

在一个记忆形成时，和这个记忆相关的神经细胞也被我们的开关蛋白悄悄的标记上，“潜伏”在脑海深处。日后一旦我们将光线通入大脑，其他不相干的神经细胞继续沉睡，而这些有特殊开关的细胞则会被光照激活，纷纷响应，从而唤醒这个记忆。

文/刘旭

在阳光明媚的德克萨斯州取得了博士学位以后，我抱着名师出高徒的信念，毅然决定北上，来到大雪纷飞的马萨诸塞，师从诺贝尔奖得主利根川进（Susumu Tonegawa），开始了博士后生涯。我的这位导师虽然年逾古稀，但仍活跃在学术的第一线。他自称平生只有两大爱好，科学和棒球。他是红袜（Red Sox）队的铁杆球迷。有一年他被邀请去为红袜队的年度赛季开第一个球。据说为此他在实验室里练习了很久的投球，好像实验室老楼墙上因此还留下了一个坑。1987年他由于免疫学上的重大发现而独得诺贝尔奖，原本可以固守其成的他却带着探索的精神转战神经生物学领域，一举成为业内的泰斗。

来到实验室的第一件事，就是和导师探讨，共同决定今后几年的研究方向。我迫切的想做一些意义重大，影响深远的研究，在这一点上和崇尚“大科学”的导师不谋而合，于是我们决定干些有挑战性的事情：通过操纵大脑神经细胞来控制记忆。由于我初来乍到，对实验室环境还不熟，再加上我原先从事的以果蝇为模式生物的研究与当前实验室的小鼠平台差别比较大，导师决定让我和实验室另一位比较资深的博士后，阿文德（Arvind）合作。阿文德高个子，皮肤棕色，精瘦，是个精力旺盛的万事通。在所有人心目中就像实验室的二老板。

控制记忆，是人类很久以来的梦想，也是无数科幻故事的主题。但说起来容易，做起来难。打这幺个比方吧：都说大海捞针难，但那根针至少还是个客观存在的实体吧？而要在脑海里找寻并控制某一个特定的但却没有实体的记忆，其难度是可想而知的。早在上个世纪初，德国动物学家理查德·西蒙（Richard Semon）就提出了记忆痕迹的假说，认为记忆会在细胞中留下印痕。半个世纪后，加拿大的神经外科医生潘菲尔德（Penfield）在替癫痫的病人进行开颅手术的时候，通过用电极刺激大脑的不同区域，试图了解这些区域的功能。当他用电极刺激到大脑颞叶时，一些病人产生了对过往事物的生动回忆，说明记忆很可能存在于颞叶某处。近年来，随着科技的日新月异，我们对于大脑的了解在精度和准度上也有所飞跃。比如美国的弗莱德（Fried）实验室发现人脑颞叶有些神经细胞会对特定的名人，比如影星哈莉·贝瑞起反应。更神奇的是，这些细胞不仅会对贝瑞的不同剧照都有反应，还会对她扮演的角色，比如猫女，甚至简单的字符串“Halle Berry”有反应。这说明关于某一特定事物或经历的记忆，很有可能是存储在数目有限的特定的细胞里，而不是弥散在整个大脑中。这些细胞，应当就是记忆痕迹存在的实体形式。

在大脑中找到一个特定的记忆，理论上是可行。但从这些单纯的观察到的现象，到真正找到并控制一个的记忆，还是有十万八千里的。我们常说，相关并不代表因果。通过上述的观察，我们只能说这些神经细胞和特定的记忆有关联。为了证明某一个特定的记忆是存在于某几个神经细胞里，最直接了当，最有信服力的做法是，在大脑内找到与某一个事件记忆有关的神经细胞，给它们安上一个“开关”。如果每当你人为的打开这个开关，激活这些细胞，都能使该个体回想起这个特定的事件，那幺这就证明关于这个特定的事件的记忆的确是存在于这些细胞里的。只有当你能随心所欲的控制一个系统，你才真正了解这个系统，记忆也不例外。

显然我们不能拿人来做这个试验：谁会愿意让你打开脑门，随便捣腾里面的记忆啊？即使能找到这样勇于献身科学的志愿者，这样的实验在伦理学上也是行不通的。于是我们将目光投向了实验室的小鼠。小鼠的脑子，虽然大小不到人脑的1/2000，但从大脑和体重比例来看，小鼠和人类是很接近的，都是1：40左右。与此相比，猫和狗都逊色不少，因为它们的大脑比重都小于1：100。小鼠的记忆也是相当好的。如果它们在一个环境里有过不良经历，比如在一个盒子里被电击过，它们会深深记住这个盒子，每当它们被放回那个盒子时，他们会本能的作出防御反应，蜷缩着一动不动。这样的记忆也很持久，可以持续几个月。这也是我们实验室常用的一种检测小鼠记忆的手段。

检测记忆的对象和方法确定了，但我们怎幺给脑神经安上“开关”呢？这得借助于目前神经生物学最前沿的一项技术，叫做“光遗传学”。这项技术，就是将一些对于光敏感的，来自于微生物或植物的蛋白质导入特定的神经细胞中，当这些蛋白受到特定波长的光的照射时，就会活化或者抑制含有它们的神经细胞，从而起到开关的作用。比如视紫红质通道蛋白2（Channelrhodopsin-2，ChR2），受到蓝光的照射，就能激活含有这个蛋白的神经细胞。

开关有了，那幺我们怎幺能准确的把这些开关安在与某一个记忆有关的神经细胞中呢？以往的研究表现，当一个神经细胞活化时，会激活一类特定的基因，称为即刻早期基因（Immediate early gene，IEG）。在一个记忆的形成阶段，只有和这个记忆有关的细胞会活化，因此只有这些细胞里德即刻早期基因才有活性。而我们正是搭这个“顺风车”，通过一些分子生物学的手段，让我们的光敏开关蛋白模拟这些基因的活性。于是在一个记忆形成时，和这个记忆相关的神经细胞也被我们的开关蛋白悄悄的标记上，“潜伏”在脑海深处。日后一旦我们将光线通入大脑，其他不相干的神经细胞继续沉睡，而这些有特殊开关的细胞则会被光照激活，纷纷响应，从而唤醒这个记忆。

一个非比寻常的项目，得有一个与之匹配的响亮的名字。我们决定把这个项目命名为“X项目”，其因有三。第一，“X”代表希腊数字的“十”。导师十年以前就有了类似的想法，只是当时找不到合适的人选，而且技术手段也不成熟。十年以后，”X”项目终于正式启动了。第二，这个项目高挑战，风险大，未知因素太多。用“X"这个象征未知的符号来命名这个项目，再贴切不过了。第三，我的名字拼音开头是”X”(这条是阿文德临场发挥想出来的，可见他脑子有多快），如此看来冥冥中注定，这个项目非我莫属。

经过一年多的反复摸索和尝试，我们终于可以将开关蛋白通过载体精确的导入大脑内的目标区域，然后在该区域正上方植入光导纤维。手术后康复的小鼠能够自由跑动，行动能力丝毫不受影响。能够成功进行这样的手术，使我们信心倍增。

正当我们为如此迅速的进展感到自豪和欣慰时，一个突如其来的消息让我们感觉到如同晴空霹雳。在神经学年会上，来自英国伦敦的一个课题组宣称，他们已经利用与我们类似的方法，通过激活脑细胞而激活了记忆。科学前沿，只有第一，没有第二。如果我们提出的方案果真已经被别人完成，那我们将不得不忍痛放弃这个项目。我还清晰地记得当时会场上的情景。虽然他们的海报前人头攒动，但却出奇的安静，因为看过他们海报的人或者沉默不语，或者摇头叹息，暗自感叹自己的想法被他们抢先完成了，真有一将功成万骨枯的感觉。

开会回来以后，一阵艰难的抉择之后，我还是决定硬着头皮继续做下去。原因有三。其一，学术界的准则是，只有经过独立评委审核，正式发表的结果才被承认。从这个角度来说，我们并没有失败，竞争才刚拉开序幕。其二，通过比较，我发现我们的方案，其缜密程度远在他们之上，因此一旦成功，更有说服力。其三，我只投入了一年多的努力，如果他们最终还是抢先发表，大不了我就换个课题，这一年就只当练手好啦。

背负着这个随时可能破灭的梦想，我们继续前行。为了实验的需要，我们将一间实验室全漆成了黑色，还挂上了能阻止激光泄露的黑色帘子。就在这“小黑屋”中，我们日复一日，摸着黑一步一步前进。经过一番努力，我们终于将动物行为学研究设备与激光设备相结合，成功的建立了光遗传-行为学平台。伦敦方面还是没有任何进一步消息。有时候，没消息就是好消息，至少我们这样鼓励自己。

一波未平，一波又起。就在这“X项目”初具规模的时候，阿文德忽然出人意料的决定要退出了。其实原因很简单：他一个人养活老婆和两个孩子，而且他儿子还有自闭症，各种费用使得我们这清贫的博士后工资捉襟见肘。就在此时，一家咨询公司给了他一个他无法拒绝的提议，招募他加入。我虽然完全能够理解他的决定，但心中未免有些失落。

阿文德离去后，我在实验室寻找新的合作伙伴。一个刚加入实验室的学生，史蒂夫（Steve）表示了他对“X项目”的浓厚兴趣。史蒂夫是个极其乐观，超喜欢说话的小伙子。虽然他很年轻，没有太多的研究经验，但我看得出他很有干劲，能够举一反三，于是决定带他一起做。他小我十岁，于是我就激励他，告诉他当初联手发现DNA双螺旋结构的华生（Watson）和克里克（Crick），彼此就差十岁，这句话把他乐得不行。

事实证明，我的选择是正确的。自从我们一起合作以后，“X项目”突飞猛进。功夫不负有心人，历经各种挫折以后，我们终于见到了第一道胜利的曙光。我无法忘记亲眼见到第一只成功的小鼠时的情景。我先让这只小鼠在“小黑屋”里适应了几天，然后把它放进另一间完全不同的房间的盒子并给与轻微电击，于是在这个环境里形成的恐惧记忆的神经细胞会被前面提到的光敏蛋白标记。最后我把这只小鼠放回“小黑屋”进行测试，小鼠早就熟悉了“小黑屋”的环境，也习惯了头上接着光导纤维到处跑动，所以不慌不忙地东走西看。一旦我将激光打开，它忽然间吓得躲在一角，大气都不敢出一下。激光一灭，他又恢复了常态，若无其事的闲逛了起来。当时我兴奋得不行，马上把史蒂夫叫来看，平时话多的他，竟也一时间激动得说不出话来。我们连续的测试了5天，每天我们都可以成功的用激光打开小鼠的恐惧记忆，完全用激光的开关来控制它的行为。受到这个巨大成功的鼓舞，我们并肩协力，一鼓作气在6个月里完成了各种测试和对照，并将结果总结成了文章，准备投给顶尖的杂志《自然》。

就在我们稿件基本修改完成，准备投出时，一个令任何人都没有准备的噩耗突然袭来。导师的小儿子，一个前途无量的天才学生，结束了自己的生命。所有的人都震惊了。由于导师的名人效应，媒体也大肆报道。那些天，整个实验室的气氛是灰暗的。看到一个七十多岁的老人白发人送了黑发人，痛失自己的亲生骨肉，就算是素不相识的陌生人，心里也会难过。导师处理善后事宜，几天都没在实验室出现。我们虽然很担心他的状况，但也不知如何去安慰她。我不得不感叹人生的无常，即使像导师这样一个功成名就，呼风唤雨的人物，也无法对抗命运的安排。

度过了令人不安的一段沉寂，我们终于盼到了导师的来信。信里说，他几天后会来实验室一下，可能就呆半个小时，完成文章最后的修改。几天后导师如期而至，憔悴了很多，让人心碎。他对我说，我们的项目是支撑他来实验室的唯一动力。这些天来，他一有时间就在思考这个项目。我不知如何答对。也许对于像他这样一个真正的科学家来说，对于科学的投入和执着是一味可以治疗一切伤痛的良药吧。

我们将文章投出后一个月，就收到了几位匿名评审的反馈。他们提出了一些中肯的建议，我们设计了一些新的实验，一一做出了答复。于是我们将大幅修改以后的文章送回《自然》杂志重审。科研真是令人马不停蹄，一刻都不能掉以轻心。就在我们焦急等待杂志最终答复的同时，通过可靠的“小道消息”，我们得知加州的一个实验室也做出了类似的成果，而且他们的稿件已经在《科学》杂志接受最终评审。真是烽火连三月。如果他们的稿件在我们之前发表，我们的稿件就会立刻失去发表价值，几年的心血就会顷刻间付之东流。

有时候我真觉得，搞科研就像一场赌博。对于生活在峰顶浪尖，想走在领域最前沿的我们，自然免不了面对这样的风险，不过此刻的我也想开了，因为一切已经不在我们手里控制了。

最后的结局才叫出人意料。我们和对方的文章，被两家杂志分别接受，而且更神奇的是，两篇文章居然“碰巧”在同一天发表面世。由于对方使用的是化学的方法，不但不和我们直接冲突，反而与我们相辅相成。原本你死我活的场面，谁知最后竟可以变成皆大欢喜的结局。然而此刻的我们，并没有急着开香槟庆祝，而是转身继续投入了下一个项目。因为我们懂得，科学是不会为我们停步的。

自从踏上这条探索记忆痕迹的研究之路，一晃已经快五年了。相信其间的各种波澜起伏，也会和这段研究相互交织着，在我们大脑的深处留下不灭的记忆之痕吧。

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