从奎宁到青蒿素（中）

2015-10-06 15:12:22 | 来源：新浪微博 | 投稿：微嶶 | 编辑：小柯

原标题：从奎宁到青蒿素（中）

4.太平洋上的发烧

荷兰人用铁腕手段控制金鸡纳树皮的价格，如果国际市场上奎宁价格下跌，就毁掉一些金鸡纳树。美国司法部曾经控告荷兰人违法美国反垄断法，没收了存在纽约的五吨荷兰奎宁，但荷兰人根本不在乎，美国政府对此无计可施。

后悔得要跳海的英国人在印度种植金鸡纳树成功，但树皮奎宁含量太低，对治疗疟疾毫无帮助，只能在印度内销，结果印度还是保持每年200万人死于疟疾的水平。

荷兰虽然控制原料，但没有生产能力，便和德国合作，将金鸡纳树皮运到德国，由德国化工厂生产出奎宁来。一战时协约国迫使荷兰不再卖金鸡纳树皮给德国人，导致德国的奎宁生产业荡然无存。

奎宁的问题首先在于剂量，这种草药的东西无效的时候搞不清楚是剂量不够还是原料本身的问题。此次是副作用严重，包括耳鸣、耳聋、腹泻、头痛和视力障碍，还会导致出血、白细胞数量下降、血凝等，甚至死亡。病人服用奎宁后腹泻、呕吐、腹痛，最后流黑尿而死，称为黑水热，虽然黑水热和奎宁相关性没有得到最后证实，但一旦不用奎宁后，黑水热就消失了，说明就是奎宁造成的。

1921年，美国驻菲律宾总督用4000美元从荷兰人那里买来一瓶金鸡纳树种，在棉兰老岛上种植成功，到1941年，棉兰老能够每年生产出2000磅奎宁。

二战开始时，美国国防部为部队准备了6百万盎司的奎宁，同时向荷兰和南美下了更多的订单，自认在抗疟上准备得十分充分。不料情况突变，德军占领阿姆斯特丹后收到的第一项命令是将这里的奎宁全部运往柏林。随后日军进军南洋，控制了爪哇的金鸡纳产地，短短几个月之内，全球95%的奎宁落入轴心国之手。

此刻，太平洋的盟军疟疾满营，死于疟疾的人数是死于战斗的人数的四倍，按麦克阿瑟的话说，他的部队三分之一正在得疟疾，三分之一刚从疟疾中恢复，只有三分之一能战斗，这样一来美军的奎宁储备被彻底用光。巴丹半岛的美军和菲律宾军因疟疾爆发而军无斗志，向日军投降，成为美军历史上投降人数最多的一场战役。

盟军将抗疟作为最重要的军事行动，美军组成200多个疟疾控制和检测队，所有在疟疾疫区作战的部队都配备一个，疟疾队的行动和装备从海军运输的第十优先上升到第一优先。派人前往哥伦比亚，将能找到的金鸡纳树皮都运回来，同时将从菲律宾运回的金鸡纳树图片进行种植。但这些都无法应付前线的需要，无奈之际开始大规模研究人工合成类奎宁药。

太平洋战争中，70%的澳大利亚军人患疟疾，1942年在瓜岛之上的美军无一例外患疟疾，东南亚的盟军的60%得了疟疾。在南太平洋的美军的疟疾发病率为千分之四千，也就是说平均每个人在战争期间得了四场疟疾，共有6万名美军在非洲和南亚死于疟疾。

日本也好不到哪儿去，虽然控制了全球奎宁原料，但日本的化学工业跟不上，一样缺奎宁，以至于因为疟疾丢了瓜岛战役。

盟军用完了奎宁后，便让部队使用阿的平，这是德国拜耳公司研制出的合成抗疟疾药，能在血液中待一周，因此抗疟疾不错，但对间日疟效果不如奎宁。

可是，阿的平在盟军中得到一致的抵制，因为正在和日本鬼子拼命，谁也不愿意变成黄种人。

德国人的思维很直接了当，能治病就不要管其他了。自从染料业兴起，什么东西都从煤焦油里面提炼，现成的染料改一改当药用，结果德国的合成药吃了以后都能把人染成其他颜色，吃完阿的平浑身上下都是黄的，加上这种来自染料的东西副作用特大，盟军官兵对阿的平非常抵触，麦克阿瑟也不信，让澳军医学总监尼尔·汉密尔顿·费尔利提供确凿的证据。

费尔利在澳大利亚做了人体试验，证明阿的平有效。1944年，17000名澳大利亚部队登陆新几内亚，上级下令全军服用阿的平，如果有的部队没有服用的话，其指挥官会遭到撤职的处分。战役开始后，尽管新几内亚到处是蚊子和疟原虫，但澳大利亚军无人得疟疾。费尔利很得意，没想到三个月后，澳军又出现疟疾。这一下没人愿意再吃了。高层研究后认定是由于没有按规定服药造成的，司令史蒂文斯少将下令，一定要按规定服药。

这是历史上最严格的一条关于服药的军令：全军必须排队吃药，由指挥官亲手放到士兵的嘴里，士兵喝水吞咽后要大声喊出自己的名字。这样还不成，士兵要张大嘴巴，让长官检查是否真的吞了下去。士兵如果私自暴露身体比如挽袖子的话要受到惩罚，夜间每两个小时要吹号，大家起来往身上和衣服上喷驱蚊药，于是一半人失眠。

但是疟疾还是不断出现，病人包括高级军官，这样就不能完全怪士兵不遵守纪律了，军方经过调查，发现士兵们不仅按命令服药，而且还用阿的平当阿斯匹林用。只好请费尔利前来，费尔利认为也许是阿的平吸收的不够充分，也许是一种新的疟疾，也许是别的病。他在九名病人中的七个人的血液中发现了疟原虫，但所有人的血液中都有阿的平。费尔利无法面对这个现实，他还是认为部队有什么花招，例如士兵患病的比军官多一倍。

真正的原因是，耐药性疟原虫出现了。

5.变化出自丛林

奎宁出现后，人类对疟原虫占了上风，经过一百多年，炼成了耐药本领的疟原虫开始卷土重来了。

阿的平的事没有被深入追究，因为有了氯喹。

1934年，德国拜尔公司又研究出一种新的抗疟疾药氯喹，经过试验发现对人体毒性太大，就没有推广。二战中，美国科学家对上万种化合物进行了抗疟筛选，发现氯喹的效果最好，而且副作用较小，1944年起提供给盟军使用。

1947年，美国药厂开始生产氯喹，这是第一个大众化的抗疟疾药，经过临床试验，发现氯喹比奎宁的效果高8到32倍，很快被世界各地的人们所使用。二战之后，市场对奎宁的需求严重萎缩，荷兰人对奎宁的垄断一去不复返了。

合成药氯喹解决了抗疟药物的来源和成本等问题，它的成功推广给了人们消除疟疾的信心，普遍认为疟疾会和天花等传染病一样被人类征服。

太小看历史悠久的疟原虫了。

1957年，在哥伦比亚和泰国相继发现耐受氯喹的恶性疟原虫。

两年后越战爆发，使得耐药性疟原虫从星星之火到燎原之势。

在东南亚潮湿的丛林里，生活着两种来自西太平洋岛上的蚊子，斑须按蚊和大劣按蚊，这两种蚊子很适合疟原虫特别是恶性疟原虫的生长，1957年偶然出现在泰国和柬埔寨的耐氯喹的恶性疟原虫在这两种按蚊中进一步发生基因突变，在其他疟原虫被氯喹杀死或者抑制的情况下，这种耐药性疟原虫在20世纪60年代初期成为东南亚和西太平洋地区占主要地位的疟原虫。

这种疟原虫的基因突变是针对氯喹类合成药物的，氯喹的作用是进入疟原虫的消化食物的食物泡，对这种不能消化的食物，疟原虫尽力将之排出体外，但速度太慢，在没有排除之前就死了。但具备pfmdr1基因的疟原虫排出氯喹的速度是其他疟原虫的50倍，这样就能够在被药杀死之前把药排出体外。这种基因突变的疟原虫就这样被氯喹选择出来。不仅对氯喹，对其他按照同样思路研制出来的抗疟疾药物也一样，包括20世纪50年代初问世的阿莫地喹，70年代中期问世的甲基氟氯喹，80年代初问世的卤芬酯和奎纳定。

由于耐药性疟原虫群体已经形成，新的合成药物很快被耐受，根本用不着像氯喹那样等12年。乙胺嘧啶在应用于泰国的当年就出现了耐药性疟原虫，甲基氟氯喹于1975年上市，一年后耐药性疟原虫出现。

北越和南越冲突开始时，正是耐药性恶性疟原虫刚刚出现之时。大批从来没有在疟疾疫区生活过的南越人来到北越，被安置在疟疾横行的地区，这些人对疟原虫没有任何免疫能力，为疟原虫的基因变异提供了最优良的大量宿主，耐药性疟原虫得以在这批人中毫无顾忌地繁殖，之后的五到十年之间，越南丛林成为世界上耐药性疟原虫的培养箱。除了恶性疟之外，间日疟和三日疟也在越南存在。

从1965年开始，美国开始全面卷入越战，对北越进行轰炸，并封锁北越的海港，迫使北越在丛林中开辟“胡志明小道”，将人员和物质运往南方。这样一来大批的军人和民工在耐药性疟疾流行的丛林中长期生活，使得耐药性恶性疟不可控制。经过一个月的行军，北越的一个1200人的团只有十分之一的人能够战斗，有一个113人的连队，死于战场上的有11人，死于疟疾的则有23人。美军对北越俘虏进行检查，12名俘虏中有8名血中有恶性疟原虫。胡志明小道旁边，死于疟疾的军人墓地一共有22座。

美军也好不到哪里去，1962年到1963年期间，驻越美军出现20例疟疾，其中19例是恶性疟，然后逐年增加，有些战斗部队的战斗力因为疟疾而减半，疟疾造成的伤亡再一次超过战场上的伤亡。1965年到1970年之间，陆军出现四万多例疟疾，70人死亡。连海军和海军陆战队都有24606例疟疾，46人死亡。疟疾有关的疾病占各种疾病的70%。越战中有10万多美军患疟疾，军人回到美国后，也把疟疾带到美国，多次出现小规模流行，这些退伍军人由于疟疾的存在而继续出现健康问题。

于是越战双方面临这一个难题：耐药性恶性疟。

美军进行了世上最大规模的药物筛选，一共筛选了25万种，到了第142490号，找到了甲基氟氯喹，于1975年投入使用，越战都打完了。

五角大楼不可能等着从第一号到第250000号挨个筛选，又投资研究疟疾疫苗，一共研究出二十多种，无一成功，最有效的也只有65%的有效率。

好在这种耐药性疟原虫还没有发展出对奎宁的完全耐药性，使用奎宁可以大大降低死亡率，虽然美军有1800多人得了耐药性疟疾，只有12人死亡，就这么熬过了越战。

可是北越熬不过。

氯喹一出，奎宁一落千丈，有了便宜又大量的合成药，谁还扒树皮呀？奎宁市场迅速萎缩，越共手头只有氯喹，现在听说奎宁管用，被美国封锁成那样，唯一的办法是去香港的黑市上买奎宁，可怜巴巴地买到一点点，无法满足部队的需要，无奈中找中国老大哥帮忙。

可是地主家也没有余粮，中国的疟疾也很严重，手头那点奎宁根本不够用，更谈不上支援越共了，只有氯喹管够。

越共问能不能给点新型抗疟药？

新药是什么东西？知道什么叫文化大革命吗？搞药物研究的全住牛棚了。

6.六指琴魔

这件事一直上报到了中南海，主席亲自拍板，疟疾高于一切。

有了最高指示，1967年5月23日，国家科委、中国人民解放军总后勤部在北京饭店开会，成立全国疟疾防治领导小组，组织国家部委、军队直属及10省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位，开展5-23项目，参与的科研单位有60多个，参与的科研人员500多名，不少人受到文革的严重冲击，能参加523项目，等于受到了保护，因此热情巨高。

光有终于逃出造反派手掌的热情不够，怎么办？

美国人知道自己有两条腿，因此药物筛选和疫苗双管齐下，咱中国人走昆虫腿多的道路，生物药品、中药提取、中医方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸，一出手就是六指琴魔。

这六大方向中，中医方剂和针灸纯属照顾政治气氛，真有用的话康熙前辈就用不着坚持到金鸡纳霜了，因此523项目的真正的精力用在筛选药物上，虽然没有美国那样的实力，两年之内也筛选了4万多种的化合物和中草药提取液，一无所获。

和美国的25万多种相比，中国在文革的情况下能筛选4万多种已经是前无古人后无来者了，后来进行的抗肿瘤药物、抗艾滋病毒药物筛选等根本无法与之相比。美国也一样，后来进行的抗肿瘤药物筛选，进行了二十多年也不过十几万种，当然抗肿瘤药不是单一模型，工作量多了几倍，但相比之下，还差得很远。

这是因为战时，一切为了前线，美方和中方都能够开动全力，尤其是中方，调动了全国的力量，对几乎所有中草药提取液进行了筛选，其中也包括了青蒿。

没有越战就没有青蒿素，中国植物药之所以就只有青蒿素这一个拿的出的成绩，除去很大的运气成分之外，战争起到了决定性的作用，没有战争的话，就不会全力在药物上，很可能最后就是几个汤剂和根本无效的中成药。这是蒙国人的，在越战时期，胡志明小道那里蒙不住的。

两年苦战，一无所获，才想起来还有一家中西医结合的研究机构尤其在中草药化学方面是国内的权威，就是位于北京的卫生部下属的中医研究院，现在改名叫中医科学院。

中医研究院听起来是研究中医的，其实干的是中西医结合，它的中药研究所大部分是正规医学院药学系毕业生，所做是用现代药学的办法研究中药、从中药中提取有效成分。

有人说现在无法弄清中药在熬制和炮制过程中每一步的化学反应，也无法弄清他们的所有产物，以此说明中药也许有效，先不说他的想法对不对，就说他举的事实，这是典型的井底之蛙。中医研究院中药研究所在这方面做了很多的研究工作，可以说比较清楚了。

中医研究院加入项目后，屠呦呦任科研组长，屠前辈是我的校友，1955年毕业于北医药学系，中药研究所里有不少这种顶尖医学院校毕业的药学优秀人才。

中药研究所的路子挺正规的，从系统收集整理历代医籍和本草开始，同时收集地方药志，群众来信也不能忘记，这样涵括了历代医术、地方文献和民间秘方，同时找老中医，这可比康熙得病的时候包罗得多多了，这样一来，汇总了2000余种内服外用方药，从中整理出一本《抗疟单验方集》，里面有640多种草药，其中包括青蒿，另外那些声称有抗疟能耐的药物也都没有拉下，可以说是一次中医抗疟方剂药物的大总结。

重点筛选还是没有成功，青蒿提取物对疟疾的抑制率还不如胡椒有效。

接下来就是官方的说法了，首先因为中药青蒿包括两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名为青蒿的没有任何抗疟作用，中医则用的是青蒿。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制，青蒿素在温度高于60度时就完全分解了，不可能对疟疾有任何治疗作用。最后屠呦呦在葛洪的《肘后方》中发现是这样记载的：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。才意识到一直用高温提取，很可能破坏了有效成分，因此改用乙醚提取，于1972年成功地发现了青蒿素。

但是，这一说法很个明显的漏洞，如果真是从葛神仙那书里得的灵感，不加热，在室温的情况下用水提取就是了，为何灵机一动用乙醚提取？

其次，《抗疟单验方集》都整理出来了，里面连群众来信都包括了，怎么可能没有《肘后方》？还要屠呦呦在统统失败后狂翻书才找到？523项目组不会这么不认真吧？

真相之有一个：这一段是为了表现中医如何伟大而杜撰的，先有青蒿素，然后再到中医典籍里找记载。

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