原标题：一类抗MRSA药物的水溶性结构改造氨基酸前药%%
GPR119拮抗剂 新型糖尿病治疗药物的小极性基团也会提高水溶性，如氰基。用法尼基转移酶抑制剂的-CN 代替-Br 可使溶解度提高8 倍。3.降低脂溶性当化合物结构中含有大量或大的芳族体系时，减少芳环可以减少分子在晶体中的堆积，提高化合物的水溶性。常用饱和环代替芳环，利用破坏分子平面性的作用降低晶格能。一类刺猬信号通路抑制剂的水溶性结构优化。吡咯并喹啉化合物具有抑制hedgehog信号通路相关基因Gli表达的活性，但水溶性仅为8.4 μg·mL?1。吡咯并喹啉核中的苯环被去除，并引入了相邻的R1和R2烷基。该化合物的血浆暴露量最大增加至31.647 μg·h·mL?1 PDE抑制剂芳香族共轭区过大，其溶解度仅为2.3?μg·mL?1，在大鼠体内的生物利用度仅为8%。用环己烷或哌啶环取代其中一个苯环，同时脱去另一个恶二唑环并引入各种取代基 4. 构象优化增加了含有共轭芳环的分子的水溶性。紧推和 π-π 相互作用使其更难溶解。化学修饰方法可以扰乱分子的平面性，
增加共轭体系间的位阻-PPARδ激动剂改变稠环体系的电学性质-环丙沙星引入面外取代基-N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 5.提高化合物的水溶性通过前药修饰？磷酸盐（盐）修饰的前药磷酸盐本身具有良好的溶解性和高极性。一类抗MRSA药物的水溶性结构修饰 由于氨基酸良好的水溶性和代谢特性，氨基酸前药发挥重要作用 一类A2A受体拮抗剂的氨基酸酯前药策略？具有大极性片段的糖基化前药它也可用于构建前药，例如糖。大多数是糖基化或葡糖醛酸化。核苷 HIV-1 逆转录酶抑制剂的糖基化前药？羧酸盐修饰的前药羧酸盐制备方便，体内易水解，可方便地引入水溶性基团。10-羟基喜树碱及其羧酸盐前药伊立替康酰胺修饰前药一类Src/Abl双重抑制剂抑制剂酰胺前药策略水溶性高分子前药聚乙二醇(?PEG)常作为水溶性高分子载体参与前药设计。紫杉醇本身的溶解度仅为0.03?mg/mL。化合物16a-16c是在其2'位引入不同分子量的聚乙二醇片段后得到的，水溶性提高了数万倍。5. 特别攻略 舒林酸是一种非甾体抗炎药，水溶性仅为0.15?mg/mL。用极性更强的亚砜基取代硫醚基后，前药的水溶性增加了20倍。
前药在体内还原酶系统的催化下发生还原反应，成为原药。卡马西平是一种强效镇痛和抗癫痫药，但其溶解度仅为120?μg/mL。将半胱胺引入分子中制成前体药物（溶解度大于100?mg/mL），通过与人体内谷胱甘肽（GSH）的相互作用，去除半胱胺释放原药。亚砜形式的舒林酸前药策略和半胱氨酸形式的卡马西平前药策略 总结与展望 通过化学修饰提高水溶性的效果明显，化学修饰的具体方法也多种多样。充分了解和掌握这些策略，对症下药，将对指导先导化合物的优化起到事半功倍的效果。THANKS * * * * * * * * * * * * * * 先导化合物结构优化策略通过化学修饰提高水溶性 孟健 四川省抗菌产业研究院 理想药物 ADME 药物质量差：减少化合物的暴露和影响药物在体内代谢的作用增加了剂量，增加了毒副作用，难以制成口服或静脉注射剂，增加了水溶性在后期研发中的重要性。水溶性必需化学分子的基本物理和化学性质。?G(dissolution)=?G(hydration)-?G(lattice) 提高药物的水溶性，就是通过改变分子本身的相关性质来影响分子的溶解热力学 LogP——“李宾斯基五定律”，药物的logp值不大于5。 分子量——分子量过高不利于溶出。熔点——熔点越高先导化合物优化，固态越稳定，水溶性越差。化学修饰提高水溶性的策略 1. 药典收载的736种化学结构明确的药物中，成盐离子占33%。FDA 批准的药物中最常用的成盐离子及其出现频率 酸频率 pka 碱频率 pka 盐酸 53.4 -6.1 na 75.3。14.7 硫酸 7.5 -3.0 ca 6.9 12.9 氢溴酸 4.6 4.6 k 6.3 16.0 甲磺酸 4.2 -1.2 葡甲胺 2.9 8.03 马来酸 4.2 1.92 丁丁醇 1.7 8.02 酒石酸 3.8 3.02 锌 1.2 mg 1.6 酸 8.96
pKa 为 5.3。该化合物本身在水中的溶解度仅为10?μg·mL?1。理化参数 甲基磺酸盐 樟脑磺酸盐 盐酸盐 氢溴酸盐 分子量 566.61 684.79 524.98 569.43 熔点 214 265-267 245-248 276-277 溶解度 39 19.95 16.68 3.29多水合物的形成 吸湿性 多水合物的形成 01 增加化合物的水合作用以促进溶解的热力学过程 02 电离过程可以提供额外的能量以促进溶解 03 线性或环状含N，O原子团：胺先导化合物优化，醇，吗啉，环哌嗪04不影响其他指标2。引入极性基团Rilpivirine的水溶性修饰非核苷类转录酶抑制剂，水溶性仅为0.02 ug.ml.-1 氮母环6位引入吗啉，溶解度提高。* * * * * * * * * * * * * *
相关：
海洋来源天然产物是重要的药物宝库海洋放线菌是海洋来源天然产物的重要生产者海洋放线菌作为活性先导化合物发现的热门资源，吸引了广大科研人员的高度关注。Bergmann从佛罗里达海域生长的海绵中分离得到抗病
法国化学家盖格（Geiger）便从苹果树的根皮中分离出了一种有机化合物，因为是从苹果的根皮中分离出来所以就把它命名为根皮苷，随后的研究发现根皮苷也还存在于苹果树的嫩枝和树叶中。根皮苷之所以使人产生糖尿