原标题：成纤维细胞生长因子受体（FibroblastGrowth,FGFRsFGFRs）片段预测
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介绍
成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是发现在许多癌症中过度表达的酪氨酸激酶亚家族。本文利用SPROUT程序预测与FGFR1结合的片段，并通过对接模型对片段进行修改优化。最后先导化合物有哪些，对所得化合物进行了活性检测，得到了一些对FGFR激酶具有良好抑制作用且具有选择性的片段。
方法步骤
SPROUT 是一个程序，它根据目标的 X 射线晶体学数据或对药效团的假设，在从头设计过程中限制设计化合物的结构。
1 初步设计
研究人员首先将CH5183284和FGFR1的共晶结构数据导入SPROUT，并使用PyMol可视化PDB数据。CH5183284是通过传统高通量筛选方法获得的FGFR1-3选择性抑制剂，是整个设计的基础。
图 1. CH5183284 和 FGFR1 的共晶结构 (a)；
分子间相互作用 (b)
研究人员利用SPROUT选择了三个相互作用位点以及可以与之结合的片段，再进一步考虑化合物合成的难易程度，最终找到了6-苯基吲哚片段。使用 Glide 软件，将 6-苯基吲哚重新对接到 FGFR1 晶体结构中，以确定它可以作为进一步抑制剂设计的起点。
图 2. 使用 GLide 对接的结果 (a)；
6-苯基吲哚与 FGFR1 之间的相互作用 (b)
对接结果发现6-苯基吲哚与FGFR1的结合方式与CH5183284相似。进一步建模还表明，通过进一步修饰该片段，如将吲哚改为吲唑，将6-苯基改为6-吡啶衍生物，在6-苯基间位加入一个小的疏水基团等，可能会增加两者之间的相互作用抑制剂和靶标。
2 活动评价
研究人员首先测试初始化??合物库中化合物的生物活性。初始测试化合物库由 6 个以吲哚/吲唑为骨架的片段组成。活性测试发现，吲唑2位的N可与靶标Ala564形成氢键，这种相互作用对活性至关重要。此外，将 6-苯基改为 6-吡啶会对亲和力产生不利影响。最后先导化合物有哪些，研究人员还通过对接模型对这些活动数据进行了合理化处理。
表1 初步化合物库中化合物的活性测试结果
3 化合物库的扩展
为了扩展活性吲唑药效团 7 的构效关系，研究人员建立了一个更大的目标化合物集中库，并测试了库中化合物的活性。活动结果仍通过建模进一步验证。选择化合物库中的化合物 10、11 进行进一步研究。
图 3. 药效团 7
图 4 化合物与FGFR1的反应量和活性测试结果
4 化合物10和11的构效关系探索
根据建模结果，进一步构建化合物库，然后进行活性测试。研究人员发现，在化合物10的苯环上引入一个小的疏水基团通常会导致抑制活性降低，但对目标亚家族的选择性会增加。例如，化合物10对FGFR2的选择性是FGFR1的2.5倍，而化合物18虽然活性降低，但选择性提高了约7倍。相比之下，在化合物11的苯环上引入小的疏水基团（尤其是2位的取代）往往会导致活性增加，但在此基础上修饰的片段对FGFRs亚家族的选择性很小。
图 5 化合物10-24活性测试结果
总结
基于结构的药物设计已成为药物化学家合理指导药物发现过程的有力工具。在这里，基于从头设计的方法被用于识别命中化合物：基于吲唑的药效团，并显示出对 FGFR 激酶的高抑制活性。在命中化合物的优化过程中，构建了一系列化合物库，阐明了构效关系，确定了与亚型选择性相关的特定分子结构。该研究不仅有利于未来开发高活性、高选择性的FGFR抑制剂，也为药物的从头设计过程提供了新的思路。
参考：
特纳 LD、萨默斯 AJ、约翰逊 LO 等。使用片段引导从头设计鉴定基于吲唑的药效团抑制 FGFR 激酶[J].Acs 药物化学快报，2017。
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