原标题： ISIWebofKnowledge（美国科学情报研究所平台）论文数量
大量流行病学资料表明，多吃蔬菜水果可以明显降低癌症的发病率。许多天然化合物可以抑制和调节肿瘤细胞的增殖，槲皮素（3',4',3,5,7-五羟基黄酮）就是其中之一[1]。槲皮素广泛存在于人们的食物中，如洋葱、西兰花、茶叶、苹果、浆果等[2]。槲皮素属于黄酮类化合物，具有多种生物活性。为了更好地开发和充分利用其药用价值，近年来国内外学者对槲皮素进行了大量的研究工作。作者使用ISI Web of Knowledge（美国科学信息研究所数据库平台）进行检索，输入“quercetin”作为主题词。共检索到 31,951 篇文章，
从图1可以看出，从2008年到2016年，发表文章数呈稳步上升趋势。随着科学技术的发展，人们逐渐认识到从天然产物中提取的化合物，如槲皮素，具有更好的疾病预防和治疗作用。流行病学家和营养学家认为槲皮素是最有希望用于预防和治疗疾病的天然化合物之一 [4]。槲皮素具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、防治心脑血管疾病等作用[5]。特别是，槲皮素具有化学预防和抗癌作用。由于其亲脂性，很容易穿过细胞膜而发挥作用。它可以抑制癌基因的表达，阻断细胞周期，诱导细胞凋亡，阻断癌细胞的侵袭。其抗肿瘤活性已成为国内外研究热点[6-7]。但由于其生物利用度低、水溶性差、代谢快和酶促降解等特点，其作为药物的临床应用受到了限制。利用化学手段对其结构进行修饰，提高其性能已成为当前研究的主要方向。. 本文主要通过检索近10年的文献介绍具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚类和酯类、羰基氧取代、A、B环修饰、与金属形成槲皮素等。配合物[8]。其抗肿瘤活性已成为国内外研究热点[6-7]。但由于其生物利用度低、水溶性差、代谢快和酶促降解等特点，其作为药物的临床应用受到了限制。利用化学手段对其结构进行修饰，提高其性能已成为当前研究的主要方向。. 本文主要通过检索近10年的文献介绍具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚类和酯类、羰基氧取代、A、B环修饰、与金属形成槲皮素等。配合物[8]。其抗肿瘤活性已成为国内外研究热点[6-7]。但由于其生物利用度低、水溶性差、代谢快和酶促降解等特点，其作为药物的临床应用受到了限制。利用化学手段对其结构进行修饰，提高其性能已成为当前研究的主要方向。. 本文主要通过检索近10年的文献介绍具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚类和酯类、羰基氧取代、A、B环修饰、与金属形成槲皮素等。配合物[8]。利用化学手段对其结构进行修饰，提高其性能已成为当前研究的主要方向。. 本文主要通过检索近10年的文献介绍具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚类和酯类、羰基氧取代、A、B环修饰、与金属形成槲皮素等。配合物[8]。利用化学手段对其结构进行修饰，提高其性能已成为当前研究的主要方向。. 本文主要通过检索近10年的文献介绍具有抗癌活性的槲皮素衍生物，包括与槲皮素羟基反应生成醚类和酯类、羰基氧取代、A、B环修饰、与金属形成槲皮素等。配合物[8]。与金属形成槲皮素。配合物[8]。与金属形成槲皮素。配合物[8]。
具有抗癌活性的槲皮素衍生物
为了获得性能良好的槲皮素衍生物并将其应用于癌症治疗，近10年来进行了大量的研究。遗憾的是，到目前为止先导化合物有哪些，只有槲皮素甘氨酸氨基甲酸酯 (QC12) 进入了临床前和临床研究 [9]。槲皮素修饰的一般方法如图2所示。
?与槲皮素羟基反应生成醚
羟基的醚化可以提高槲皮素的溶解度、生物利用度和抑制癌细胞增殖的活性(1)，并可以降低毒副作用[10]。研究人员合成了一系列槲皮素醚衍生物，包括单甲基化（2-6）、二甲基化（7-12）、三甲基化（13-15）、四甲基化（16）和五甲基化（17）等O-甲基化衍生物（图3） ), 以及3-O-单烷基化(18~20), 4'-O-单烷基化(21~23), 3,7-O-二烷基化(24~26), 4',7-O-二烷基化( 27~29)、3,4',7-O-三烷基化( 30～37)、3,3',4'-O-三烷基化(38)和3,3',4',7-O-四烷基化( 39～42)和其他O-烷基化衍生物(图4)。
Shi等[11-12]制备了35种槲皮素醚类化合物(2-33、39-41)，并在体外测试了它们对黑色素瘤(LOX-IMVI、M14)细胞、人喉癌M4E细胞、宫颈癌HeLa细胞的抑制作用、人乳腺癌SKBR细胞和人肺癌（A549、H157、H460、1792、1944、H266、H522、Hop62、1299、292G、Calu1）细胞的生长活性。结果表明，槲皮素羟基的选择性取代是决定其抗癌细胞增殖活性的关键。4'-OH 和 7-OH 单独或同时甲基化可以抑制所有癌细胞系，3'- 和 4'-OMe 基团可以提高抗肿瘤活性。在此基础上引入甲氧基可增强对癌细胞生长的抑制活性，如3',4',7-三甲氧基槲皮素(14)比3',4'-二甲氧基槲皮素3更有效，7-二甲氧基槲皮素（9）具有更强的抗肿瘤细胞增殖作用，3,4',7-三甲氧基槲皮素（15）和3,3',4',7-四甲氧基槲皮素（16）对前列腺癌细胞具有更强的抑制作用线比槲皮素。与槲皮素甲醚一样，在C-3，7位（26）或C-4'，7位（29）引入2个正丁基后，抗癌活性增强。
Al-Jabban 等人。[13] 认为槲皮素衍生物对人前列腺癌细胞的抗增殖活性取决于引入的烷基链的长度或形成的空间位阻。实验结果表明，化合物31-36在C-3、7、4'羟基同时引入线性长链或大体积烷基时表现出抗肿瘤细胞增殖活性。另一方面，具有短直链烷基的 3,4',7-三甲醚 (15) 和 3,4',7-三乙醚 (30) 的抗增殖活性略有增强。然而，3,3'4'-O-三乙基槲皮素 (38) 的活性没有显着变化。重要的是，3,7-O-二烷基化衍生物 (24-26) 和 3,7-O-二甲基衍生物 (9) 的活性是槲皮素的 2-11 倍。
Khan等[14]证明3,4',7-O-三乙基槲皮素[30]通过诱导细胞凋亡抑制结肠癌HCT-116细胞的增殖而不影响正常细胞生长。Liao等[15]和Bao等[16]合成了7-O-丁基槲皮素（43）和7-O-香叶基槲皮素（44），活性研究结果表明它们对雌激素受体呈阳性 乳腺癌细胞（MCF-7）比槲皮素具有更强的抗细胞增殖作用，对雌激素受体阴性的乳腺癌MDA-MB-231细胞也有效。值得注意的是，化合物 43 和 44 不影响正常乳腺上皮细胞中的 MCF-10A，并且不逆转癌细胞的多药耐药 (MDR) 活性。进一步研究表明，与槲皮素相比，化合物44对结肠癌Caco-2细胞具有较强的细胞毒性，
在 MCF-7、结肠癌 HCT-116 和前列腺癌 DU-145 细胞中，观察到化合物 45 与无活性槲皮素相比具有显着的细胞生长抑制活性，而对正常人成纤维细胞 HS27 细胞无影响 [18]。Kim 等人 [19] 证明 7-O-POM-槲皮素 (46) 能够逆转肿瘤细胞的 MDR。化合物 47-49 的细胞毒活性与其稳定性密切相关 [20-21]。在HCT-116细胞中，化合物47和49表现出比槲皮素更高的细胞毒性，49比47的细胞毒性更强，而且它们的水解物也具有细胞毒活性，而化合物48没有任何细胞毒活性。
Enayat 等人。[22] 研究了槲皮素 2-chloro-1,4-naphthoquinone 衍生物 (50) 对人结直肠癌 (HCT-116, HT-29) 细胞的影响。化合物 50 强烈诱导细胞凋亡。死亡效应，表现出比槲皮素高 3 倍的细胞毒活性。深入研究发现，化合物50可在体外诱导细胞有效氧化应激并导致活性氧（ROS）自噬，这可能是由于1,4-萘醌骨架的存在，HCT-116细胞完成自噬，而 HT -29 细胞发生不完全自噬。化合物50可以促进自噬相关蛋白LC3的脂质化，但未观察到酸性空泡。这种结构修饰降低了槲皮素的抗氧化特性，但增强了其对癌细胞的抑制活性。然而，氯萘醌衍生物在低浓度 (50 μmol/L) 时对癌性小鼠胚胎成纤维细胞 NIH-3T3 细胞具有细胞毒性，在高浓度 (100 μmol/L) 时对非癌性小鼠胚胎具有细胞毒性。成纤维细胞也能够细胞溶解。
?硫、硒取代C环羰基氧
化合物51-54可以通过用硫或硒取代槲皮素醚的羰基氧而得到。其结构如图5所示。Martins等[23]通过与3,3',4',7-O-四甲基槲皮素(16)反应合成了类似物51-53。以槲皮素、19和顺铂为对照，检测了三种化合物对9种人癌细胞、黑色素瘤A375细胞、结直肠腺癌HCT-15细胞、胰腺癌BxPC3细胞、MCF-7细胞及多药耐药变体MCF-的毒性。 7/ADR，宫颈腺癌A431细胞及其顺铂耐药细胞（A431/Pt），顺铂敏感和顺铂耐药的卵巢腺癌（2008，C13*）细胞。硒取代化合物 51 的细胞毒性比槲皮素高 9 倍，比顺铂高 3 倍。由于槲皮素硒醚衍生物51对顺铂敏感和顺铂耐药细胞具有很强的细胞毒性，表明槲皮素硒醚衍生物51可以克服顺铂耐药。初步研究化合物51抑制MCF-7细胞增殖的机制发现它限制了硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的活性。
3',4',3,5,7-O-五甲基槲皮素衍生物(17)的羰基氧被硫取代得到化合物54，将其完全脱甲基得到化合物53[24]。两种化合物的体外抗血管生成和抗增殖活性均已得到证实。但硫羰基化合物53和54的抗血管生成活性低于槲皮素和17。化合物53和54对MCF-7细胞和乳腺癌多柔比星耐药细胞MCF-7/DX具有抗细胞增殖作用，活性顺序为槲皮素>53>17>54。由于其高抗细胞增殖活性和最低毒性，衍生物 17 在这 4 种化合物中显示出最好的活性。利用乳腺癌MDA-MB-231细胞进行进一步的抗细胞增殖活性研究，结果证明4-硫代化合物，
?邻二酚羟基的卤化
Cho等[26]通过取代邻苯二酚55的羟基，将槲皮素转化为相应的3',4'-二氟衍生物（图6）。
正如预期的那样，化合物 55 被证明对氧化分解是稳定的，并且非自由基产生的氟取代部分阻止了邻和对醌化合物的产生。化合物55对肝癌Huh-7细胞具有中等程度的浓度依赖性抑制活性，已有研究表明55癌细胞的早期凋亡谱与槲皮素相似。
?羟基酰化
Danihelová 等人。[27]合成了15种酰基槲皮素衍生物。五乙酰槲皮素 (56)、双（四乙酰喹啉基）槲皮素 (57) 和三（二乙酰咖啡酰）槲皮素 (58) 对 HeLa 细胞和非肿瘤细胞系 NIH-3T3 具有更高的细胞毒性。值得注意的是，无论细胞类型如何，所有这些化合物在抗肿瘤活性方面都比槲皮素更有效。与槲皮素相比，槲皮素阿司匹林酯衍生物 (59-61) 对肝癌 HepG2 细胞和人白血病 HL-60 细胞表现出更高的细胞毒活性 [28]。
研究证明，槲皮素氨基酸衍生物的水溶性、水解稳定性、细胞通透性等性能均优于槲皮素[29]。基于此，Kim 等人。[18]制备了槲皮素的六种氨基酸衍生物。使用MES-SA细胞系和相应的耐药细胞MES-SA/Dx5，检测槲皮素-氨基酸衍生物的细胞毒性和MDR调节能力。在一定浓度（5 μmol/L）下，槲皮素-氨基酸衍生物对MES-SA细胞系无细胞毒性，与槲皮素相同。对于 MES-SA/Dx5 细胞系，槲皮素氨基酸化合物的 MDR 逆转活性严格取决于氨基酸部分的性质或位置。该系列衍生物中的7-O-氨基酸化合物活性最强，
槲皮素与异氰酸正丁酯反应得到 3,3',4',7-O-四酰化衍生物 (63)。试验结果表明，该化合物比槲皮素更有效地抑制MCF-7细胞的增殖[30]。化合物56-63的结构式如图7所示。
?A、B环修饰
衍生物64-71可以通过将磺酸基、异戊二烯基、氨甲基和苯基乙烯基插入槲皮素骨架的A和B环中得到。结构如图 8 所示。
Zhang等[31]合成了槲皮素-5',8-二磺酸钠（64），其对人结肠癌LoVo细胞和乳腺癌MCF-7细胞的抗增殖作用均高于槲皮素，对LoVo细胞的敏感性较低高于 MCF-7 细胞。与槲皮素一样，化合物 64 可以减少细胞 G0/G1 期进程并诱导 S 期生长停滞。此外，化合物 64 通过作用于细胞内 ROS 依赖性途径诱导细胞凋亡，是比槲皮素更强的促凋亡剂。最近的研究表明，化合物 64 由于其对肝脏的保护作用，也可能是肝病的化学预防和治疗剂 [32]。
化合物66对肺癌A549细胞和白血病Jurkat细胞有很强的毒性[33]。66 可以阻止 Jurkat 细胞的生长先导化合物有哪些，而贴壁癌细胞 A549 对 66 的敏感性不如 Jurkat 细胞，其类似物 65 对这些细胞完全无活性。以蛋白激酶 B (Akt) 抑制剂 HT-89 作为阳性对照，槲皮素苯并吡喃衍生物 (67-69) 作用于白血病 HL-60、卵巢癌 OVCAR-8、前列腺癌 PC-3 和 HepG2 细胞，研究其细胞毒性。结果表明，这些化合物的活性取决于它们的结构，槲皮素 N-甲基苄基取代的类似物 (69) 显示出比吗啉和哌啶基取代的类似物更强的活性 [34]。异构体 70 和 71 对 HepG2、肝癌 SMMC-7721 细胞和肝癌 QGY-7703 细胞具有中度细胞毒性 [35]。
?配位化合物的形成
自2006年顺铂被引入抗癌治疗的临床实践以来，金属基药物在肿瘤治疗中的应用受到广泛关注。然而，由于肿瘤细胞对顺铂的耐药性，迫切需要寻找新的铂基替代品。对含有铂以外的金属离子的金属有机络合物进行了大量研究 [36]。结果表明，其药理作用取决于金属离子、有机骨架和DNA结合位点。过渡金属与 DNA 的结合可能会在癌症治疗中找到新的用途，因此受到特别关注 [37]。
由于羟基和羰基的存在，槲皮素是一种非常有效的金属螯合剂，有3种可能的配位：3-羟基-4-羰基配位、5-羟基-4-羰基配位和邻二酚配位模式（图 9)。
近年来，槲皮素金属配合物一直是研究热点。研究表明，槲皮素金属配合物的生物活性取决于配位金属，并且由于它们在结合位点具有良好的几何取向，其体外表现出良好的药代动力学特性[38]。近5年来，槲皮素与Ge(IV)、V(IV)O和Sn(IV)的单金属配合物，以及异双金属槲皮素-Cu(II)/Zn(II)-Sn2(IV)衍生物(图. 10)，并测试了它们对不同人类癌细胞的活性。槲皮素-Ge(IV) 复合物 (72) 对肺癌 SPC-A-1 细胞、人食管癌 EC9706 细胞、HeLa 细胞和 PC-3 细胞具有显着的体外抑制活性 [39]。Tan等[40]报道可能是由于槲皮素金属配体结构的平面性，
槲皮素钒(IV)氧化物络合物(73)对4种人乳腺癌细胞(MDA-MB231、MDA-MB468、T47D和SKBR3)的抑制活性高于槲皮素，其中对MDA-MB231细胞的活性最强[41] ]. 深入研究发现，槲皮素氧化钒(IV)杀伤癌细胞的机制可能是插入线粒体破坏DNA，而正常乳腺上皮细胞不受化合物73的影响，在槲皮素金属络合物存在的情况下对映异构体，L 系列总是表现出明显高于 D 系列的体外活性。除了对 DNA 的高亲和力外，74L 和 75L 还对 HepG2、MCF-7、HeLa 和人胰腺癌 MIA-Pa-Ca-2 细胞具有良好的细胞毒性和对人拓扑异构酶 I 的抑制活性。
杂多金属槲皮素-Cu(II)/Sn2(IV) 复合物 (76) 和 Zn(II)/Sn2(IV) 类似物 (77)，它们在体外结合并片段化 DNA，具有拓扑异构酶 I 抑制活性，被认为是潜在的金属基抗癌药[46]。深入研究表明，这两种复合物与DNA的结合呈现双重模式。77中的Sn2(IV)离子通过静电力与磷酸基团中的氧原子结合，而Cu(II)/Zn(II)离子与核酸碱基上的N-3/N-7位结合共价结合。此外，DNA碱基与槲皮素羟基之间的氢键结合，为细胞内分子的特异性识别提供了结合位点。
化合物 76 和 77 还可以促进单链和双链 DNA 断裂。结果表明，复合物 76 通过诱导 ROS 氧化途径起作用，而 77 通过水解裂解起作用。重要的是，76被证明是拓扑异构酶I的催化抑制剂。活性检测结果表明，76和77对人癌细胞PC-3、HL-60、HCT-15、HeLa、Hop62、中枢神经系统具有抑制活性癌 U373MG 细胞和卵巢癌 A2780 细胞。与多柔比星相比，77 的活性较弱 [47]。
QSAR
通过比较槲皮素及其衍生物的活性，可以发现衍生物的构效关系主要取决于取代基的位置和性质。
在O-烷基衍生物中，烷基的长度或空间位阻直接影响对癌细胞的生长抑制活性。4′、7位二甲氧基或单甲氧基取代是抗癌活性所必需的，3′、4′位二甲氧基取代可提高抗癌活性，3′、4′、7位三甲氧基取代可显着提高抗癌活性[11] ]. 然而，3'、4'、3、7 四甲氧基取代可导致抗癌活性显着降低 [23]。在 3 位引入丙氧基或在 4' 位引入乙氧基不会改变抑制活性。当在3、7或4'、7位引入两个正丁基时，抗癌活性增强[12-13]。3,3',4'-O-三乙基槲皮素的活性与槲皮素相差不大，以及3,4',7-三乙氧基和3,4',7-三甲氧基衍生物的活性比槲皮素略有增强，引入长直链（丙基、丁基、戊基、己基）或支链3、4'和7位的（异丙基、异戊基）烷基可引起活性显着下降[13]。将丁基和香叶基连接到7-OH可以增强抗细胞增殖作用[15-16]。
同时存在 C-4 硒代羰基和 3、3'、4'、7 位四甲氧基取代可导致细胞毒性显着增加 [34]。此外，硫代黄酮化合物比类黄酮具有更强的抗增殖作用[25]。相反，用氟原子取代儿茶酚羟基并没有显着改变生物活性 [26]。无论酰基的位置和性质如何，O-酰化衍生物的抗癌活性始终高于槲皮素 [18,27,29-30]。在槲皮素的5'和8位引入磺酸基团或形成金属配合物可显着增加细胞毒性[31,39]。表 1 显示了最有希望开发为抗癌剂的槲皮素衍生物的抗癌活性。
结语
槲皮素是一种活性较好的抗癌药物，但存在生物利用度低、水溶性差、代谢快和酶促降解等问题，限制了其临床应用。通过对槲皮素骨架进行适当修饰，研究人员获得了具有良好生物活性和溶解性、生物利用度高、代谢稳定、毒副作用低的槲皮素衍生物。近年来合成了大量槲皮素醚类、酯类、金属络合物、C-4羰基氧取代衍生物和A、B环修饰化合物，并进行了体外抗癌活性试验。
值得注意的是，这些具有高抗癌活性的槲皮素衍生物（3、5、10、21、26、29、51 和 73）的 IC 值低至 4–5 μmol/L。槲皮素衍生物仍需进行系统研究，以确定治疗癌症的最佳候选药物，并尽快应用于临床。
参考资料（略）
文献来源：李可、张方瑞、李书平。以槲皮素为先导化合物的抗癌药物研究进展[J]. 中草药, 2018,49(19):4678-4687
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