原标题：右心室重构中有特殊的分子途径，发展右心室特异的治疗可对RV和LV产生不同的影响
右心室 (RV) 在心血管系统中起着重要作用。尽管人们普遍认为适用于左心室 (LV) 的概念和规律也适用于 RV，但这种假设并不安全。与 LV 相比，RV 具有不同的胚胎起源，在从胎儿循环到成人循环的过渡过程中经历了巨大的变化，并且通常在低阻力动脉系统中运行。因此，与 LV 相比，成人具有较低的 RV 重量和不同的心肌代谢。
多项研究表明，右心室功能障碍是心力衰竭、肺动脉高压 (PAH) 和先天性心脏病 (CHD) 患者生存的重要预测指标；心脏手术后的肺栓塞和急性右心室衰竭（RVF）也会造成灾难性的后果。因此，有必要探索改善慢性和急性裂谷热治疗的方法。最近的数据表明，RV 重塑涉及特定的分子途径，并且 RV 特异性疗法的开发可能对 RV 和 LV 产生不同的影响。本文着重探讨右心衰竭临床诊治的新视角。
右心衰竭的定义
右心衰竭 (RVF) 是一种 RV 无法充分充盈或射血的综合征。临床表现为体液潴留、外周水肿、腹水；同时，收缩储备或心输出量下降，运动耐量下降，疲劳常伴有房性或室性心动过速。另一方面，RV 功能不全可能不伴有心力衰竭的症状和体征。当患者出现进行性裂谷热病变时，这种无症状的心功能不全可视为裂谷热早期。
在RVF的管理中，患者通常分为两种情况，一种是RVF伴有左心衰竭（多见），另一种是RVF为主（常因CHD和PAH）。在左心衰竭患者中，右心室功能障碍可能是低心输出量、肺动脉高压或内源性心肌病的标志，因此是重要的独立预后因素。右心衰竭的主要原因包括肺栓塞、右心室心肌梗死、肺动脉高压、慢性肺病、心脏切开术后裂谷热、三尖瓣疾病和某些先心病如法洛四联症、肺动脉狭窄等。
右心衰竭的病理生理学
右心室疾病的调节是复杂的，取决于几个因素，其中最重要的是心肌损伤或负荷的类型和严重程度（即压力或容积，儿童或成人）。一般而言，RV 适应性对于容量负荷比压力负荷更好，对于慢性应激源比急性应激源更好。然而，最近的研究表明 RV 对慢性容量超负荷的耐受性不如以前认为的那么好。例如，存活率下降、明显的心力衰竭和房颤与连枷三尖瓣的存在有关。因此，管理应该类似于最近治疗二尖瓣反流的趋势，积极的连枷三尖瓣手术修复。
右心室重构分子机制的研究主要是在右心室压力负荷模型上进行的。小动物体积负荷模型在技术上具有挑战性，因此尚未得到广泛研究。除艾森曼格综合征外，右心室无法承受严重的慢性压力负荷。在早期阶段，RV 肥大是主要的适应性反应（代偿状态），随着疾病的进展，最终会发生 RV 扩张和 RVF（不适当的 RV 重塑）。右心室对后负荷的代偿期明显短于左心室，这也解释了肺动脉高压患者死亡率高于高血压患者的原因。同样的情况见于急性右心室后负荷增加，
RV“脆弱性”增加的原因尚不清楚。一些假设包括“保护性”分子的丢失以及胚胎 RV 的代谢和结构表型仅在从未转移到成人右心室的先心病患者中延伸至成人。当存在成??人表型时，右心室易受后负荷增加的影响并进展至衰竭。
RV 适应不良重塑的几种机制已被认可，包括收缩蛋白亚型的门控、线粒体缺陷和心脏代谢的改变、参与心肌兴奋-收缩偶联的酶和离子通道的变化、底物重塑、神经内分泌和细胞因子等
与左心病一样，A型肌球蛋白重链（crmyosin heavy chain，crMHC）减少，B型肌球蛋白重链（sub-myosin heavy chain ~MHC）增加，成人右心衰竭也可观察到应激心肌（stressed myocardium）现象在 。在正常成人中，右心室a-MHC亚型占总MHC的23%至44%，其余为βMHC。在承受压力的右心室中，收缩蛋白亚型的变化导致心肌细胞功能减退。在左心室，microRNA-208 已被证明是这种收缩蛋白门的关键调节因子之一，但尚不清楚右心室是否发生相同或相似的分子触发。
最近，还注意到线粒体和代谢重塑在 PAH 和右心室肥大中的作用。在肥厚的右心室中，有一个将脂肪酸氧化转变为糖酵解的门，即主要能量来源由脂肪酸氧化（发生在线粒体中）转变为糖酵解（发生在细胞质中）。最初，这种现象被认为是矛盾的，因为线粒体氧化磷酸化产生的 ATP 多于糖酵解；然而，门控引起的副作用现在已从治疗癌症的经验中得知。例如，这种代谢门伴随着线粒体超极化，即线粒体依赖性细胞凋亡受到抑制的状态，这种代谢门部分解释了癌症对细胞凋亡的抵抗力。它可能是，在后负荷增加的情况下，心肌抑制线粒体依赖性细胞凋亡，以换取至少急性更令人满意的收缩力。与癌症一样，长期反应导致细胞质中葡萄糖摄取增加和糖酵解上调，能量效应赶上线粒体氧化磷酸化。随着 RV 肥大增加，RV 线粒体变得更加超极化，并且通过 PET 在体内测量的 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 摄取类似于癌症的增加。由于这种代谢重塑可以通过 FDG-PET 在体内检测和量化，并且这种变化仅限于 PAH 的右心室，因此代谢靶向治疗可能成为右心室特异性和可行的。
在裂谷热的神经内分泌激活中，有据可查的有血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）、儿茶酚胺和利钠肽。细胞活化剂也可能在裂谷热中发挥重要作用。在某些先天性心脏病和右心衰竭患者中，肿瘤坏死因子和内毒素升高常伴有严重疾病（心功能下降和水肿）。最近的研究表明，基因调控在压力负荷 RV 和增加的 LV 后负荷中不同，差异表达的基因包括 Wnt 信号、细胞凋亡、肌动蛋白聚合的迁移和泛素系统的处理。左右基因的差异表达源于不同的胚胎起源和不同的生理环境。
对于 RVF 在肺动脉高压中的细胞和分子机制的讨论，建议阅读 Bogaard 等人的综述。尽管在压力或容量过载下观察到不利的 RV 重塑，但一旦压力源被移除，RV 仍保留惊人的逆转重塑的能力。例如，严重PAH患者在肺移植后或慢性肺栓塞病患者肺栓塞切除后，右心室容积和功能常恢复正常。类似于重度主动脉瓣狭窄左心室心肌活力的评估，确定哪些右心室病变在后负荷降低后恢复功能是未来建立的非常重要的无创影像学诊断方法。
3. 右心室评估：从孤立的右心室到心肺单位
由于 RV 的复杂形状和非常不同的负载条件，RV 功能和活动的评估在许多方面比 LV 的评估更复杂。虽然超声心动图是临床实践中评估 RV 的主要方法，但 MRI 越来越多地用作 RV 评估的标准工具；可以确定 RV 舒张和收缩直径以计算射血分数、肌肉质量和体积。此外，MRI 血流研究可以估计通过半月瓣和房室瓣的前向血流，从而准确计算返流分数、心输出量和分流分数。通过血管造影，MRI 还可以估计肺动脉血流特性和肺血管解剖结构以及心脏代谢和活动。
关于 RV 的功能评估，最近的努力集中在发现 RV 收缩性的新非侵入性标志物、更好地表征 RV-肺动脉耦合、RV 代谢估计和分子成像。理想的收缩指数应该独立于后负荷和前负荷，对正性肌力变化敏感，独立于心脏大小和肌肉质量，应用简单安全，并且临床证明是有用的。许多研究者认为心室弹性是最可靠的收缩力指标。有趣的是，尽管存在明显的心室几何和血液动力学变化，但 RV 遵循随时间变化的弹性模型。由于心导管插入术是一种侵入性且耗时的过程，因此它主要用作估计右心室功能的研究工具。最近，在 MRI 上使用等容最大压力（曲线上的第二个点）来评估逐搏 RV 弹性已在临床上得到有效应用。这种方法简化了 RV 弹性的测量。这项研究表明，搏动弹性测定法可能有助于评估右心室 PAH 的调节。使用非侵入性方法，Vogel 等人。最近验证了一种新的反应性收缩指标，应用组织多普勒评估心肌等容加速（myocardial isovolumic acceleration，IVA）。他们使用闭胸动物模型来评估在调节前负荷、后负荷、收缩力和心率的条件下 IVA 的价值。他们发现IVA可以反映右心室心肌的收缩功能，与dP/dtmax或弹性（elastance）指标相比右心衰临床表现，在一定的生理范围内，受前负荷和后负荷的影响较小。两项临床研究确立了其在法洛四联症修复和大动脉转位后先天性心脏病中的效用，并且正在积极进行进一步验证以治疗肺动脉高压和心力衰竭。
近年来人们越来越清楚地认识到，为了更好地理解 RV 的生理学，重要的是要考虑 RV-肺动脉是一个单位，或 RV-肺动脉偶联（RV-pulmonary artery coupling）。耦合）。肺血管床阻力表示血液从右心室流向肺动脉的逆流方式。影响右心室血流的因素包括肺血管床的阻力和动脉血管的调节，使射弹射血时心室流出道压力仅略有升高。容量（即肺动脉的顺应性）、加速射血的血液惰性、脉搏波反射和肺血管募集。认识肺循环的这些特性可能有助于提高对心血管疾病心血管结局的预测。例如，肺顺应性（每搏输出量与肺脉压的比率）的简单计算已被证明对 PAH 具有预后意义。未来的研究将有助于建立更复杂的肺血流量和 RV-肺动脉耦合的临床价值。
血清生物标志物也可用于检测右心功能，钠尿肽[利钠肽 N-末端脑利钠肽 (NT-BNP)、BNP]、肌钙蛋白、血清钠和血清肌酐都与 PAH 或因恶化而加重的先天性心脏病有关. 未来的研究将确定新型生物标志物的效用，例如骨桥蛋白和可溶性形式的生长抑素受体 2 蛋白在 RHF 中的应用。最近已证明这些标志物对左心衰竭具有预后价值。
右心衰竭的治疗
右心衰竭的管理比左心衰竭的管理更具经验性。在右心衰竭的管理中应始终考虑 RVF 的原因和情况。与左心衰竭一样，具体治疗的目标包括最佳前负荷和收缩力，以及维持窦性心律和房室同步。
双心室衰竭患者的管理基于 ACC（美国心脏病学会）的建议。最近的研究表明，西地那非（sildenafil）在收缩性心力衰竭患者中的??应用可以改善肺循环血流动力学、运动耐量和内皮功能。最近的几项多中心研究检查了西地那非对慢性左心衰竭患者的影响。例如，RELAX 试验（phosphodiesteRasE-5 1nhibition to improve quality of life and exercise capacity in diastolic heart failure）是一项多中心研究，旨在确定西地那非对心力衰竭和收缩功能保护的影响。
对于右心衰竭患者，治疗效果与其病因密切相关。肺动脉高压患者可以从前列腺素、内皮素受体阻滞剂、西地那非和抗凝等治疗中获益。尽管内皮素受体阻滞剂和西地那非都已被证明可以改善 6 分钟的步行距离，但最近的研究表明西地那非也可能具有正性肌力作用。这些差异是否转化为长期利益仍有待证明。
在选定的右心衰竭患者中，可以考虑使用血管紧张素系统抑制剂或 β 受体阻滞剂，尽管它们的获益尚不确定或存在争议。
在进一步验证后，对选定的 PAH 和 RHF 患者进行心脏同步或右心起搏可能有用。
及时修复先天性病变对于防止进展为右心室功能不全至关重要。对于慢性 RHF 患者，手术或经皮或心脏支持装置也可能对三尖瓣疾病有用。
急性 RVF 可在慢性心力衰竭的基础上发生，或由肺栓塞、心脏切开术后或术后肺动脉压迫等急性事件引起。在急性状态下，应尽一切努力降低低血压，这会导致缺血和循环衰竭的恶性循环。急性 RVF 对窦性心律丧失和房室不同步也很敏感。应避免过度容量超负荷，因为它会增加心包限制并通过心室相互依赖机制降低左心室前负荷和心输出量。
目前正在积极研究适用于右心主导型或原发性 RVF 的特定 RVF 治疗方法。由于这些药物对左心室或全身循环的不良影响（实际上不影响心室循环），因此尝试使用正性肌力药物增加 RV 收缩力（例如在肺移植后或大面积肺栓塞后 RV 衰竭时）的尝试受到限制疾病），这种治疗减少了正常的 LV 充盈时间和血压右心衰临床表现，而没有显着改善心输出量。
靶向治疗是一种理想的治疗策略，因为它仅针对肥厚的 RV 和异常的肺循环，而不影响 LV 和体循环。目前有两种治疗方法符合这些标准：代谢调节剂和 5 型磷酸二酯酶抑制剂
小分子二氯乙酸 (DCA) 是代谢调节剂的一个例子，它可以逆转癌症的线粒体超极化和糖酵解表型、肺动脉 PAH 重塑和右心室肥大导致癌细胞生长减少、肺动脉重塑减少，以及RV 收缩力增加。重要的是，DCA 对非癌组织、非肥厚性心肌和全身无病变血管没有显着影响，因为这些组织的代谢没有改变，使它们成为 PAH 和潜在急性 RVF 的理想选择。目前正在进行DCA治疗癌症和PAH的临床试验，应用体内成像技术（PET）监测代谢干预的效果，增强了这种治疗的可行性。
磷酸二酯酶抑制剂 (PDE) 也已被证明对 RV 具有特定作用。正常 RV 很少表达 PDE5（仅在 j 尘埃动脉的平滑肌细胞中表达）。RV 表达显着增加。上调部分是由于受压心肌，同时它与 BNP 在肥大心肌中的表达平行。在 PAH 中，PDE5 在重塑的肺动脉中也增加了。PED5 抑制剂通过扩张和逆转肺动脉重塑对 RV 后负荷产生有益影响，对全身动脉的影响最小（阴茎循环除外）。最近还发现它可以增加小鼠心脏肥大的右心室的收缩力。之后，
PDE5 抑制剂对 RV 的影响以前未被认识到这一事实提醒我们，PAH 的其他治疗必须研究它们对 RV 的影响。对正常 RV 或 LV 没有影响并不排除对患病或受压 RV 的影响（有益或有害），其中也可能发生药物靶向上调或下调。例如，需要研究内皮素受体拮抗剂对 RV F' 的影响。这些药物广泛用于 PAH 患者，但尚未显示出对左心室衰竭的益处。目前正在针对 PAH 进行临床研究的其他药物（如伊马替尼）也被报道对 LV 有毒性作用，因此它们对患病 RV 的潜在影响不容忽视。RHF 的未来治疗可能针对不同表达或 RV 共同通道（相对于 LV）的治疗。有吸引力的潜在治疗靶点可能包括调节线粒体、细胞外基质、microRNA 或选择性神经内分泌激活。成人患病右心室的代谢和分子表型仍将是一个引人入胜的研究目标。
五、结语
右心室功能障碍是心血管患者功能能力和生存的重要预测指标。RVF 已被确定为 CHD 和 PAH 临床前和转化过程的研究重点。更好地了解代偿性 RV 肥大导致重塑和扩张不良的机制可能会导致 RV 特异性治疗的进展。在评估 PAH 的治疗时，考虑 RV 肺循环单元变得越来越重要。
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